Синдром Прадера-Віллі
(Prader Willi Syndrome)
Лікар-генетик
Старокостянтинівської центральної районної лікарні
Хмельницької області
Синдром Прадера-Віллі
Лікар-генетик
Старокостянтинівської центральної районної лікарні
Хмельницької області
Вперше синдром був описаний швейцарськими педіатрами A. Prader та H. Willy у 1956 році.
Основні діагностичні критерії:
- гіпотонія;
- гіпогонадизм;
- ожиріння;
- розумова відсталість.
Клінічна картина:
Новонароджені, зазвичай, народжуються з вираженою м'язовою гіпотонією, часто відмічається зниження рухової діяльності в утробі матері.
Сухожильні рефлекси, рефлекс Моро, ковтальний та смоктальний рефлекси знижені, що приводить до труднощів при годуванні та респіраторних ускладнень. Такі пацієнти малорухливі. Протягом 2-го - 3-го року життя гіпотонія зменшується, а до шкільного віку майже зникає.
Ожиріння у пацієнтів розвивається через декілька тижнів або місяців внаслідок вираженої поліфагії. Характерне постійне відчуття голоду. Поглинання їжі часто і в великій кількості є домінуючим проявом синдрому. Надлишок жиру відкладається в нижній частині тулуба та сідницях, в проксимальній частині кінцівок. Висловлюється припущення, що ожиріння у хворих зумовлено значним (більше ніж у 10 разів) посиленням синтезу жиру із ацетату і надзвичайно низькими процесами ліполізу.
У чоловіків спостерігається гіпогонадизм: гіпоплазія статевого члена, калитки, крипторхізм. Біопсія сім'яників показала відсутність гермінальних клітин при наявності клітин Сертолі.
У жінок спостерігається аменорея, в переважній більшості випадків гіпоплазія матки. Рівень гонадотропінів та статевих стероїдів зменшений в усіх випадках. Гіпогонадизм по гіпогонадотропному типу може бути пов'язаний з дисфункцією гіпоталамуса переважно в районі вентромедіального та вентролатерального ядер. Правильність цієї точки зору підтверджується ефективністю лікування хворих фармацевтичними препаратами (кломіфен), що приводить до збільшення в плазмі вмісту лютеїнізуючого гормону, тестостерону, нормалізації показників ниркової екскреції гонадотропінів, сперматогенезу та виникненню вторинних статевих ознак.
Крім основних ознак зустрічається мікроцефалія, зменшений біфронтальний діаметр, косоокість, мигдалеподібні очі, сколіоз. Стопи і кисті диспропорційно малі (акромікрія). Пацієнти низького росту, мають гіпопігментацію шкіри, волосся. Одним із пояснень гіпопігментації є зниження активності тирозинази у волосяних фолікулах та меланоцитах, а також зменшення пігменту в сітківці. У таких хворих відмічається діабетичний тип толерантності до глюкози.
Більшість пацієнтів страждає на розумову відсталість. Рівень розумового розвитку в межах від 20 до 90 IQ. Відмічається затримка мовного розвитку, словниковий запас обмежений; характерна емоційна неврівноваженість.
Зустрічаються й інші аномалії: мікродонтія, гіпоплазія хрящів вушних раковин, сколіоз, ектропіон, глаукома.
При морфологічному дослідженні мозку та ядерно-магнітному резонансі (ЯМР) можуть спостерігатися приблизно у 12% кісти хробака мозочка та аномалії кори головного мозку.
Тип успадкування:
Автори, які вперше описали синдром, висунули припущення про аутосомно-рецесивний тип успадкування захворювання. Згодом з'явились повідомлення про можливість аутосомно-домінантного типу успадкування. Підтвердженням таких гіпотез могли бути сімейні випадки патології. Однак більшість описаних клінічних спостережень синдрому Прадера-Віллі мали спорадичний характер. Наступні дослідження дозволили встановити у дітей із синдромом Прадера-Віллі певні хромосомні порушення. Цитогенетичний аналіз показав, що хромосомні аномалії у хворих були представлені або транслокаціями (t 15/15), або мозаїцизмом. У 1987 році з'явилися перші повідомлення про мікроделеції хромосоми 15. Однак кінцева ідентифікація хромосомних змін при синдромі Прадера-Віллі стала можливою лише після введення в практику молекулярно-генетичних методів дослідження.
Патогенез:
Розвиток цього захворювання пояснюється такими генетичними явищами, як геномний імпринтинг та однобатьківська (уніпарентна) дисомія.
Геномний імпринтинг означає різну експресію генетичного матеріалу (гомологічних алелей) в хромосомах залежно від їх батьківського чи материнського походження, тобто свідчить про вплив батьків на фенотип дитини. До теперішнього часу вважалось, що експресія генів батька та матері рівноцінна. Геномний імпринтинг - це статевий та залежний від тканини складний модифікатор генної активності деяких локусів хромосом залежно від їх батьківського походження. Феномен геномного імпринтингу виявлений і при інших захворюваннях - синдромі Сотоса, Беквіта-Відемана, Сільвера-Рассела, муковісцидозі та інших.
Уніпарентна (однобатьківська) дисомія - успадкування обох хромосом лише одного із батьків. Протягом багатьох років вважалось, що таке успадкування неможливе. Лише з допомогою молекулярно-генетичних маркерів вдалося довести можливість однобатьківської дисомії. Природа уніпарентної дисомії остаточно не встановлена, однак відомо, що її причиною є низка генетичних та біохімічних порушень.
Хромосомні механізми, що відповідають за синдром Прадера-Віллі можуть бути різного походження. Один з них викликаний делецією батьківського критичного сегмента 15q 11.2-q12, або ж через втрату цілої батьківської 15 хромосоми (уніпарентна материнська дисомія). Подібні зміни спостерігаються у 75% випадків. І навпаки - відсутність материнської частини хромосоми (уніпарентна батьківська дисомія) викликає інший характерний фенотип - синдром Ангельмана (ангелоподібний), який зустрічається значно рідше - 25%. Більшість хворих мають нормальний каріотип, але у деяких спостерігається або транслокація 15/15, або транслокація між хромосомою 15 та іншою аутосомою. За допомогою високоточного хромосомного аналізу та FISH-методу, можна виявити мікроскопічну делецію батьківської частини хромосоми (SNRPh - 182279).
На основі патогенезу Олаєцер та співавтори (2000 р.) вказали на випадки трьох фенотипів синдрому Прадера-Віллі:
- Пацієнти з вираженою батьківською хромосомою мають типовий фенотип синдрому Прадера-Віллі.
- Пацієнти з материнською уніпарентною дисомією мають більш легкий фенотип з кращою пізнавальною функцією.
- Пацієнти з материнською уніпарентною дисомією і мозаїчною 15 трисомією мають більш виражений фенотип з великою кількістю вроджених серцевих захворювань.
Ризик для сибсів пробанда:
Якщо уражена одна дитина і каріотип абсолютно нормальний, то ступінь ризику для потомства 0,4%, якщо ж 2 і більше сибсів уражені, то ризик відповідно становить 50%.
Прогноз:
Прогноз відносно життя сприятливий і визначається важкістю протікання цукрового діабету та кардіореспіраторними ускладненнями через важку форму ожиріння.
Слід звернути увагу на підвищений ризик розвитку лейкемії у хворих з синдромом Прадера-Віллі. Дослідження показали, що відбувається зниження репарації ДНК (до 65% порівняно з 97% у здорової дитини) в лімфоцитах хворих з цією патологією. Не виключено, що низька репараційна спроможність ДНК може спричинити розвиток злоякісних новоутворень у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі.
Диференційний діагноз:
Диференційний діагноз проводиться із синдромом Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, адіпозогенітальною дистрофією, міопатією вродженою, аміотрофією спінальною вродженою, Альстрема синдромом.
Популяційна частота:
За даними реєстру асоціації хворих із синдромом Прадера-Віллі в США та Канаді нараховується понад 2000 хворих. В останні роки вдалося встановити популяційну частоту патології, що становить 1:10000 - 1:20000 серед живонароджених.
Вік маніфестації: з народження.
Співвідношення статі: Ч 1 : Ж 1.
Лікування:
- Контрольований режим харчування з врахуванням калорійності їжі.
- Лікування цукрового діабету оральними гіпоглікемічними препаратами.
- Надання допомоги при кардіореспіраторних ускладненнях.
- Відновлення секреції гонадотропінів і статевих стероїдів за допомогою кломіфену.
Профілактика:
Медико-генетичне консультування родин, де є пробанд із синдромом Прадера-Віллі з проведенням комплексу молекулярно-цитогенетичних досліджень.
Номер з каталогу МІМ:
601491 Imprinted in Prader-Willy Syndrome; IPW
264010 Prader-Willi Habitus, Osteopenia, and Camptodactyly
600161 Prader-Willi/ Angelman Region 1
Література:
- Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / Е.И. Козлова, О. Семенова, Н.С. Демидова, О.Е. Блинникова.- Ленинград: Медицина, 1997.
- Butler JV, Whittington JE, Holland AJ, Boer H, Clarke D, Webb T. Prevalence of, and risk factors for, physical ill-health in people with Prader-Willi syndrome. Dev Med Child Neurol 2002; Apr 44(4):248-55.
- Goldberg DL, Garrett CL, Van Riper C, Warzak WJ. Coping with Prader-Willi syndrome. J Am Diet Assoc 2002; Apr 102(4):537-42.
- Ledbetter DH, Riccardi VM, Airhart SD, Strobel RJ, Keenan BS, Crawford JD. Deletions of chromosome 15 as a cause of the Prader-Willi syndrome. New Eng. J. Med 1981;304:325-329.
- Tobias ES, Tolmie JL, Stephenson JB. Cataplexy in the Prader-Willi syndrome. Arch Dis Child 2002;Aug 87(2):170.
- Zellweger H, Schneider HJ. Syndrome of hypotonia-hypomentia-hypogonadism-obesity (HHHO) or Prader-Willi syndrome. Am. J. Dis. Child 1968;115:588-598.
Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
8 липня 2002 р.
Дивіться також:
